1類肽結構的聚类研究進展

N-取代的甘氨酸的低聚物，也即類肽代表了用於研究生 物分子現象的肽高一類通用的擬肽類高分子材料。類肽具有吸引 力的分材原因至少有3個，其中包括:①它們易於合成﹔②它們的料结 蛋白水解穩定性﹔③可以納入其酰胺側鏈的多種非天然官能 團。這些特征促使類肽作為探測多種生物過程的聚类工具和作為 治療劑的發展，最近的肽高例子包括類肽衍生的轉錄因子模擬物， 蛋白質-蛋白質相互作用抑製劑，分材抗微生物劑，料结肺表麵活性劑 模擬物。聚类這些研究中的肽高大多數是類肽功能與類肽結構之間的 聯係"。

對於某些應用，分材類肽折疊得很好，料结這對於類肽的聚类活性是 必不可少的。結構上，肽高與α肽主鏈相反，分材類肽主鏈既缺乏手 性中心又沒有氫鍵供體，與簡單的叔酰胺異構體相結合，將 會降低類肽鏈的構象剛度。實施更可預測的類肽折疊的一種 策略是將手性中心或氫鍵供體“重新安裝”到類肽側鏈中， 前一種方法對於類肽螺旋的構建特別有用2。即，將R-手性 包含在內，類肽中的芳族或R-手性脂肪族酰胺側鏈可增強螺 旋構象，這使人聯想起Ⅰ型多脯氨酸螺旋，每匝具有所有順式 酰胺鍵和三個殘基。

類肽螺旋的合成已經被很多研究所報道，並已通過計算 技術，圓二色性（CD）光譜，X射線晶體學和2D NMR進行 了結構表征。大多數類肽螺旋是主要由(S）-N-(1-苯乙基） 甘氨酸單元組成Nspe)，通常通過診斷性CD光譜進行識別， 其特征在於192、202和218nm處的峰。通過分析各種長度和 組成的Nspe型寡聚體，類肽螺旋的合成逐漸形成了一套預測 規則。簡而言之，包含50%R-手性側鏈的低聚物或沿著螺旋 的縱向麵延伸的“芳族麵”（即，以3次折疊為一個周期的模 式的芳族側鏈）預計會形成最穩定的螺旋，並且當C末端殘 基為R-手性且寡聚物長度超過12個殘基時，類肽螺旋將進 一步穩定。在最近設計的各種天然R肽螺旋的擬肽模擬物中， 這些規則已被證明是有價值的5。

通過仔細研究類肽螺旋，Barron及其同事發現了一種新 的類肽結構─螺紋環結構，到目前為止，類肽螺旋是類肽中唯 一已知的定義二級結構，這一發現意義重大。發現R手性芳族側鏈的擬肽九聚體(Nspe)，(三氟乙酸鹽)在乙腈中顯示 出獨特的CD標記，在203nm處有一個明顯強度的寬峰。進 一步分析的結果表明它是一種新型類肽環狀結構。通過從主 鏈羰基到N末端仲銨的三個分子內氫鍵和從主鏈羰基到C末 端伯酰胺的-一個分子內氫鍵使這一類肽環狀結構穩定。 與類 肽螺旋相反，螺紋環結構具有四個順式和四個反酰胺鍵。由 於隻有Nspe九聚體和具有緊密相關的R-手性殘基的九聚體 能夠形成帶螺紋的環，因此這種低聚物的長度似乎可以使其 自身緊密並形成四個分子內氫鍵。的確，Nspe 五聚體到八聚 體，到更長的Nspe低聚物，都顯示出更高傾向的螺旋形成過程， 這表明對於九個殘基長的類肽來說，形成螺紋環所必需的分 子接觸，也即分子內氫鍵方向和數目都是獨特的。值得注意 的是，可以通過添加能夠破壞分子內氫鍵的溶劑(例如甲醇) 將擬肽九聚體(Nspe) ,中的帶螺紋的環轉化為螺旋。

除了帶螺紋的環和螺旋以外，最近還報道了類肽中的旋 轉模體，可以通過大環化或通過引入誘導三唑的單元來實現。 這些模體無疑擴大了已知的類肽結構的範圍。但是，還需要 進行更多的研究，以擴大對類肽折疊成螺旋，環，匝和其他 距離所必需的分子水平相互作用的理論研究。

2聚類肽的功能研究

2.1阿爾茲海默症的診斷

阿爾茨海默病(AD)是一種神經退行性疾病，它是最常 見的癡呆症，估計全世界有1300萬人受到影響。雖然這種疾 病的確切機製尚不完全清楚，但β澱粉樣蛋白(Ab) 的聚集 似乎起著重要作用。不同長度的Ab肽(通常為1-40和1-42) 是澱粉樣前體蛋白的裂解產物，在AD大腦中聚集並形成不溶 性斑塊。這些斑塊的鑒定以及神經纖維纏結和神經元丟失是 目前對AD的明確且唯一被完 全接受的診斷依據。然而，最近 的報告表明，較小的可溶性Ab寡聚體更可能是疾病的致病因 子。然而，寡聚體參與AD發病機製的確切身份仍然是個謎， 它的化學成分也沒有明確的定義。AD的一個統-特征是腦實 質中存在含有Ab42的斑塊。此外，Ab42似乎更容易產生澱粉 樣蛋白，並且在斑塊中發現的頻率更高，盡管它的生理濃度 要低得多。已知幾個與家族型AD相關的早老素突變可增加 Ab42裂解產物的產生，進-步的研究證明了這種Ab肽在發 病機製中的作用。因此，- -般認為介導AD的細胞毒性寡聚物 由Ab42肽組成4.

雖然這種體內生成的寡聚物的精確構象尚不清楚，但一些證據表明聚集蛋白具有許多結構特性。例如，由不同蛋白質 組成的澱粉樣纖維具有相似的交叉β結構，允許結合許多化 合物，如硫黃素T和剛果紅來進行檢測。因此，Zuckermann 和他的同事開發了一係列聚類肽，用於從血漿中選擇性捕獲 Ab42，從而達到阿爾茲海默症的早期診斷。Ab寡聚物的捕獲 劑的合成是通過馬來酰亞胺化學法將硫基化ASR1衍生物與 Dynal M270羧基微珠進行化學偶聯，生成聚集物專用試劑1(ASR1）微球從而得到的。ASR1是一種聚集特異性試劑，它 優先結合聚集蛋白而不是單體蛋白質。ASR1也是一種聚類肽， 含有N-取代甘氨酸的類肽組分，已證明其對體液中常見酶的 蛋白水解消化具有抵抗力。ASRI序列來源於一種玩體肽，該 肽具有很強聚集的玩體的能力。ASR1可以從含有過量正常折 疊的玩體的溶液中捕獲微小數量的不溶性聚集寡聚物。由於 澱粉樣聚集物具有相似的交叉β-片狀結構，它們共享由澱粉 樣結合分子如剛果紅和硫黃素T以及構象特異性抗體所共同 識別的構象表位。結果表明，ASR1能識別聚集蛋白的常見結 構表位，而不是玩體聚集體特有的表位。

2.2表麵活性蛋白C的仿生合成

自從外源性肺表麵活性物質廣泛應用於新生兒呼吸窘迫 綜合征以來，早產兒的存活率和呼吸係統的發病率都有了顯 著的提高。盡管動物源性表麵活性劑製劑有效，但在使用過 程中仍存在一些問題和困難。這促使了對合成表麵活性劑製 劑的研究。然而，到目前為止，臨床上沒有一種合成製劑能 像天然材料那樣有效。這很大程度上是因為以前的合成製劑 缺乏肺表麵活性物質係統疏水蛋白SP-B和SP-C的類似物， 這兩種蛋白是關鍵的功能成分。因此，最近的研究已經轉向 開發新一代的合成仿生表麵活性劑，這種表麵活性劑含有合 成類肽和模擬肺表麵活性物質的疏水蛋白部分。

盡管SPC的結構看似簡單，但由於其極強的疏水性和結 構不穩定性，使有效的SP-C類似物的製備變得非常複雜。從 大自然中汲取靈感，兩種有希望的仿生方法已經導致了設計合 理的生物聚合物的產生，這些聚合物重現了SP-C的許多分子 特征。第一種方法利用詳細的SP-C構效關係和氨基酸折疊傾 向來創建基於肽的類似物SP-C33。在SPC33中，有問題的亞 穩聚纈氨酸螺旋被結構穩定的聚亮氨酸螺旋取代，並包含一 個位置良好的正電荷以防止聚集。SP-C33結構穩定，消除了 天然蛋白的締合傾向。第二種方法遵循相同的設計考慮，但 使用非天然、多取代的甘氦酸或“類肽”支架來規避與SP-C

相關的困難。通過在非天然主鏈中加入獨特的仿生側鏈，類 肽模擬獲得了SP-C的疏水特性及其螺旋結構二級結構。盡管 結構.上存在差異，但SP-C33和SP-C蛋白樣蛋白模擬物都捕 捉到了SP-C的許多必要特征。在表麵活性劑環境中，這些類 似物還可以複製功能性仿生表麵活性劑治療所需的許多關鍵 表麵活性，同時克服與天然蛋白質相關的困難。這些仿生表 麵活性劑製劑具有更好的穩定性、更大的生產潛力和消除可 能的致病性汙染，不僅為改善呼吸窘迫綜合征的治療提供了 潛力，而且也為治療其他呼吸相關疾病提供了機會F1。

3展望

本文綜述了- -類新型非天然高分子材料聚類肽的結構及 其在醫學中的應用。與多肽和其他生物衍生聚合物相比，聚 類肽在穩定性、加工性和合成效率方麵具有顯著優勢。聚類 肽是一種側鏈控製的聚合物體係，它可以生成具有廣泛化學 和物理性質的聚合物。由於合成類肽缺乏手性和主鏈中的氫 鍵供體，因此隻能提供簡單和自由的設計，使其成為研究不 同原理和探索新材料性能的理想快速成型係統。同時類肽也 是一種仿生材料，能夠在水中折疊成特定的蛋白樣形狀，並 表現出強大的生物活性。聚類肽結合了蛋白質和聚合物的優 點，是發現高功能生物材料的理想選擇。

聚類肽的-一個主要特征是，亞單體合成方法允許從一組 極為不同的側鏈官能團(從容易獲得的試劑中衍生)高效地 合成具有精確單體序列的高分子聚類肽材料。精確的序列控 製和在特定位置引入大量功能單體的能力使得通過改變單個 側鏈就可以方便地控製和微調分子內和分子間的相互作用。 這些特性使聚類肽成為醫學研究中一個新的平台。

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