6年過去了，款好聽到王逸平這個名字，药新宣利江還是闻科忍不住紅了眼眶。他背過身去平複心情：“直到現在，学网我到他工作過的一生一世地方還是感覺很難受。每次提及這件事，款好我心裏就會觸動一下。药新”
王逸平和宣利江同為中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）研究員，闻科既是学网並肩作戰超過24年的工作搭檔，也是一生一世誌同道合、惺惺相惜的款好好友。這對科研“知己”投入20多年時間，药新研製出我國中藥現代化之路上的闻科裏程碑式產品——丹參多酚酸鹽及其粉針劑，實現中藥研發的学网升級換代。
遺憾的是，2018年4月11日，王逸平倒在了工作崗位上，享年55歲。同年11月16日，他被中宣部追授“時代楷模”榮譽稱號。彼時，傾盡他半生心血的丹參多酚酸鹽已進入5000多家醫院，每天約有10萬人使用，銷售額逾百億元。
事實上，丹參多酚酸鹽的成功，既是兩位科學家“父親”堅守本心、傾盡汗水的成果，更是上海藥物所一代代藥學人合力“托舉”的結果。
注射用丹參多酚酸鹽。
1992年，25歲的宣利江還在上海藥物所讀博，副研究員徐亞明是他的導師之一。徐亞明讓他試著做一些植物水溶性化學成分的研究。那時，國內很少有人專注於研究植物的水溶性成分。與脂溶性成分相比，前者受分離純化技術條件限製，在研究上更具挑戰性。但“初生牛犢不怕虎”，年輕的宣利江頭腦裏沒有“害怕”二字，他選擇經典中藥丹參作為研究對象。我國關於丹參的最早記載可見於東漢時期的《神農本草經》，書中將丹參列為“上品”，述其“治心腹痛”。後世中醫以“一味丹參，功同四物”總結其療效，公認丹參是一味活血化瘀的良藥。宣利江最初的想法很簡單，就是想徹底弄清楚丹參的水溶性成分。但隨著研究的不斷深入，他有了一些不同於傳統認知的新發現。1992年，導師徐亞明（中）指導宣利江（左）分析丹參成分的核磁共振譜。此前，學界很多人認為丹參的水溶性成分主要以“酸”的形式存在。可宣利江卻發現那不是酸，而是鹽——還不止一種鹽。生藥材丹參中，甚至包含了非常罕見的鎂鹽、二鉀鹽、鉀銨鹽等。這個新發現就成了丹參多酚酸鹽誕生的源頭。天生好奇的宣利江並未止步於此，關於丹參的奧秘，他還想了解更多。天然化合物的活性發現，需要藥理學的介入。宣利江找到31歲的王逸平幫忙，對從丹參中分離得到的各種水溶性成分做進一步的活性篩選。那時，王逸平已經在上海藥物所工作了6年，長期從事心血管藥物的藥理作用機製研究及藥物研發。與宣利江的學術背景不同，王逸平出身於臨床醫學。1980年，王逸平考入上海第二醫科大學（現上海交通大學醫學院）。畢業前在癌症科室的一段實習經曆，徹底改變了他本將成為一名臨床醫生的人生軌跡。在腫瘤病房實習期間，王逸平第一次直麵那麽多“生死有命”的悲劇。麵對那些因為沒有“對症之藥”無奈放棄治療的重症患者，王逸平被無力感折磨。於是，在實習結束後，王逸平作出一個令人驚訝的決定——改讀藥理學。他跨專業考取本校藥理學專業碩士研究生，1988年畢業後進入上海藥物所工作。從進入上海藥物所第一天起，王逸平就是奔著做藥去的。短短6年，碩士畢業、沒出過國的王逸平從助理研究員升為副研究員，成為當時研究所最年輕的課題組長。曾任上海藥物所所長的中國科學院 院士蔣華良評價王逸平“天生就是做藥之人，對藥有一種敏銳的直覺”。20世紀後半葉，丹參注射液質量標準都是把“丹參素”或“原兒茶醛”的活性排在最前麵。但宣利江和王逸平通過無數次藥理活性實驗發現，丹參中這兩種化合物的活性並非最強，反而是丹參乙酸鎂的活性最強，且天然含量最高。於是他們大膽推測，丹參乙酸鎂才是丹參中最主要的藥效成分。此外，當時丹參注射液在臨床上雖然取得了一定療效，但存在不良反應多發等問題，甚至引發了媒體關注。“何不自己做一款丹參新藥？”這個念頭第一次出現在宣利江腦中。就在王逸平反複驗證丹參不同成分的活性時，宣利江還做了一件事。當時，實驗室有一台還算是比較“奢侈”的高效液相色譜儀（HPLC），能夠更精準分析出樣品中的化合物。宣利江便從醫院買回源自不同廠家的所有丹參注射液產品，對它們進行集中檢測。結果令宣利江既興奮，又失望。他發現丹參乙酸鎂在這些產品中的含量並不高，在一些產品中甚至不存在。可是，在天然的丹參藥材中，丹參乙酸鎂的含量卻很高。這意味著過去大家在有意無意中舍去了丹參中的精華。更糟糕的是，宣利江還發現，不同廠家生產的丹參注射液質量參差不齊，根本沒有遵循“安全、有效、質量可控”的製藥原則。宣利江和王逸平隨即決定，做一款真正“安全、有效、質量可控”的丹參新藥。博士畢業後，宣利江留在上海藥物所擔任助理研究員，與王逸平一起打響了他們的新藥創製之戰。那一年，宣利江28歲，王逸平32歲。兩個年輕人與化學和藥理學兩個實驗室的團隊成員一起，日複一日地在實驗室研討、實驗、再研討……他們心中早已達成一種默契——做藥是人命關天的大事，前期實驗做得越紮實，後期風險才越小。整整一年多，宣利江團隊和王逸平團隊朝夕相伴，“有問題就立即著手解決”，以極高的效率完成了新藥研究的主體部分。研究明確了兩個核心問題：第一，以丹參乙酸鎂為主要成分的多酚酸鹽類化合物，是丹參保護心腦血管的核心成分；第二，多酚酸鹽類化合物保護心腦血管的途徑有多種。此外，他們還從藥物代謝層麵厘清了多酚酸鹽類化合物在人體中是如何代謝變化的，為後續製藥的安全性提供了依據。“做藥的每一步都需要慎重、再慎重，稍不留神就可能走上錯誤的方向。那段時間，我和逸平聯係非常緊密，這也是我們能夠做成這款藥的一個很重要的因素。”宣利江說。1996年8月，宣利江前往日本九州大學進行博士後階段研究。次年，王逸平也被派往九州大學做訪問學者。本就惺惺相惜的兩個年輕人愈加親厚，時常一起“泡”在實驗室，下班後一起吃飯。就在那時，宣利江得知王逸平被確診患有克羅恩病已有4年，而且已接受了腸切除手術。他不敢相信，早出晚歸、恨不得整日守在實驗室工作的王逸平竟患有不治之症，常常要忍受常人無法想象的病痛，“那時候我才知道，他的腸子比別人短1.1米”。正是這段在異國他鄉的短暫旅居，讓二人有機會更加了解彼此，找到了共同的誌向和節奏：“我們要做這個藥，因為這是我們最想做的事情，是我們的初心。其他任何事情，包括發論文、評職稱什麽的，都可以緩一緩。”1998年，宣利江完成博士後工作後回到上海藥物所，開始籌備丹參多酚酸鹽工業化大生產的工藝和質量研究。丹參多酚酸鹽的第一條大工藝生產線是宣利江及其化學團隊悶頭“硬啃”出來的。產業思維與實驗室思維大不相同，要想將實驗室的研究成果安全、準確地“複刻”到生產線上，變成符合國家標準的產品，就需要建立一套極其完備的製藥工藝和嚴格的質量標準。對於中藥原材料而言，其自身品質成了製備工藝和質量控製的難點。“源自不同產地、不同時節的藥材，質量千差萬別。如何通過一種標準化的製備工藝彌補這種天然差別是最大的難點。並且，我們還要實現其有效成分的質量可控，就需要建立更嚴格的標準。”宣利江解釋說。研究團隊並沒有被這些問題難倒。他們夜以繼日地攻關，終於發明了一種集提取精製技術、質量過程控製技術、凍幹粉針技術於一體，能充分富集有效成分並保留化合物鹽特征的製備工藝，相關技術先後獲得中國、美國發明專利，並基於此設計出丹參多酚酸鹽的第一條生產線。一款新藥終於初具雛形：其80%為丹參乙酸鎂，另外20%是迷迭香酸、紫草酸、丹參素等丹參乙酸鎂同係物。後來，這款新藥被正式命名為丹參多酚酸鹽。2000年9月13日，宣利江如願接到臨床申報受理通知書，那天剛好是他的生日。同年，丹參多酚酸鹽相關技術轉讓給藥企。有了企業介入，丹參多酚酸鹽的上市本應駛上高速路。但誰也沒料到，過了整整兩年，他們才拿到主管部門下發的臨床批件。那是宣利江和王逸平最焦灼的兩年。據宣利江回憶，這兩年內，他們參加了至少5場專家審評會，批文卻遲遲不來。其實，審評部門的審慎也不難理解。在此之前，中藥製劑的質量標準較為粗糙，大多數中藥注射製劑甚至是以每毫升含多少生藥量來控製質量的。而丹參多酚酸鹽則“清晰得令人害怕”，千分之一甚至萬分之一含量的成分都是明確的。這是一款真正意義上“質量可控”的中藥，完全顛覆了過去大家對中藥“模糊不清”的認知。“當時，有人質疑丹參中的鎂鹽是否存在，甚至懷疑是我們人為加進去的。我說，確實是天然存在的。對方就問，那為什麽他得不到？”宣利江說，“按現在的說法，這應該是一個‘卡脖子’的環節。”但宣利江和王逸平的心態並沒有受到影響，兩人心裏始終有一杆秤——做藥，要拿證據說話。終於，丹參多酚酸鹽於2002年9月正式獲得臨床批件，3年多後獲得了新藥證書。“現在回過頭看，才發覺我們是在走一座獨木橋，隨時都有掉下去的可能。”宣利江說。2006年，丹參多酚酸鹽團隊獲得中國科學院“先進集體”榮譽稱號。2006年，丹參多酚酸鹽及其粉針劑正式上市。隨後，宣利江、王逸平與藥企合作，一起完成了IV期臨床試驗，總計觀察2153例病例，涉及50家醫院。這是我國中藥注射劑曆史上第一次組織如此大規模的IV期臨床試驗。在臨床試驗中，丹參多酚酸鹽的療效及安全性得到進一步證實，不良反應發生率僅0.56%，對比傳統丹參注射液，表現出顯著的療效和良好的安全性。宣利江和王逸平實現了他們最初的諾言——做一款“安全、有效、質量可控”的好藥。丹參多酚酸鹽上市那年，在中國臨床應用已有30年的魚腥草靜脈注射液因發生多起致死事件，被國家有關部門正式叫停，傳統中藥注射劑的安全性受到質疑。但就在這樣的敏感時期，丹參多酚酸鹽及其粉針劑的推廣銷售卻很順利，以連續5年超過100%的年增長率不斷擴大市場，並順利進入2009版《國家基本醫療保險用藥目錄》。“當一大批有問題的藥被摁下去的時候，我們的藥反而脫穎而出。”宣利江自豪地說，“巔峰時期，每一天的用藥患者將近10萬人。”宣利江還記得，當他告訴王逸平“10萬”這個數字時，平時不苟言笑的王逸平也露出了一抹微笑。往後，“10萬”便成為了兩個課題組之間的一種默契，想到有那麽多患者受益，大家都幹勁十足，同時深感責任重大。獲得新藥證書後，取得階段性勝利的王逸平和宣利江本來計劃“做點兒別的”。但一款新藥的研究與開發不是隨著新藥證書的獲得而結束，而是伴隨著它的整個生命周期。這個過程遠比他們想象的更長——隻要臨床上每天在使用，他們就持續麵臨各種各樣的挑戰。就在王逸平猝然離世前，他還在為研製丹參多酚酸鹽口服製劑而奮戰。王逸平一生的夢想就是“做出醫生的首選藥”。為此，他與克羅恩病頑強抗爭20多年，爭分奪秒地把全部生命投入新藥研發。他去世後，蔣華良寫下一副挽聯“逸韻高致，為人師表；平和處世，一生辛勞”，代表上海藥物所全體職工及在藥學領域勤奮耕耘的所有同行、戰友，向王逸平致以深深的敬意。趙承嘏院士1932年創辦北平研究院藥物研究所（上海藥物所前身）之初，就明確了研究所做研究的宗旨——用現代科學的技術手段研究中藥，使中藥科學化。“上海藥物所一直有這種傳統，把做真正解決臨床需求的新藥作為戰略目標。但這個過程不是一蹴而就的，會麵臨很多困難，甚至誘惑。王逸平和宣利江選對了目標，並且孜孜不倦，一步一個腳印去實現。他們沒有被浮躁的環境所影響，這是非常令人欽佩的。”上海藥物所所長李佳說。中藥是一座寶庫，凝結著中華民族兩千年的智慧。新時代背景下，如何用現代科學的思維、手段為古老的中藥文明加上新的注腳，是所有藥學人麵對的一道“必答題”。“隻有像宣利江和王逸平研究丹參那樣，用一生一世把一個藥做明白，弄清楚有效成分及其中的變化，搞明白為什麽有效，才能實現中醫藥現代化。”上海藥物所黨委書記葉陽說。
從1992年至今，32年過去了，宣利江的頭發已然泛白，當年初出茅廬的小夥子如今已臨近退休。回望過去，宣利江感到無比慶幸，他在冥冥之中找到了那個人，和他一起選擇並蹚出了那條正確的路。再翻看他與王逸平20多年前的舊照，兩個稚氣未脫的青年靠在一起，眼裏是滿滿的光。1997年，王逸平（右）和宣利江（左）在日本。上海藥物所供圖
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