氧化三甲胺(TMAO)是氧化在人體攝人富含膽堿、 左旋肉堿.卵磷脂等高脂營養物質後經腸道微生物 轉化後生成三甲胺(TMA),甲胺究进而後在肝髒的作用下生 成的一種小分子化合物1。有相關研究表明,心血心血 管疾病及不良心血管事件的發生與TMAO的產 生、代謝過程相關,管疾因此TMAO或可作心血管疾病 診斷及治療的潛在靶點中的。本文就TMAO的病研生 物學特性及其與心血管疾病的聯係進行綜述.

1TMAO的合成、代謝及生物特性

人類攝人的氧化食物中的富含磷脂脂.左旋肉堿. 膽堿等物質,這些物質會在腸道經腸道微生物產生 的膽堿三甲胺裂解酶的作用下生成TMA[。TMA 通過門脈循環進人肝髒後由肝髒生成的甲胺究进黃素單加氧 酶(FMO )氧化成TMAO,最後主要經過腎髒以尿 液的形式排出體外。研究發現5,心血將TMA轉化為 TMAO的FMO有多種分型,其中以FMO3活性最 強，且男性體內FMO3表達水平較女性顯著偏低。管疾 Shih等[叮]發現FMO3是病研調控膽固醇及其它脂質代 謝過程中的重要影響因子，實驗鼠體內過度表達 FMO3可對TMAO的氧化水平有明顯提高,而抑製 FMO3可使TMAO的水平明顯降低。研究表 明叨,甲胺究进對實驗小鼠進行為期1周的廣譜抗生素治療 後發現小鼠體內TMAO水平明顯降低，由此我們 可以推斷出腸道細菌的心血活性與TMAO的產生密切 相關。也有研究表明[1,管疾血漿TMAO水平與腸道 微生物活性.膽堿類食物攝入量以及FMO活性相 關,其中以腸道菌群生物活性及攝入膽堿類食物量 為主要因素,研究中也發現比起以肉食或雜食為主 的生物,素食者血TMAO水平明顯更低,且TMAO 水平與基因的關係不大。TMAO不僅是病研一種電子 受體,可直接參與氧化反應,它也是- -種滲透物，可 以參與調節細胞內外滲透壓,除此之外,它還可以促 進核酸、蛋白質穩定性,參與調節各種酶的活性和激 素的反應活性。

2TMAO與心血管疾病

2.1TMAO與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是--種常見的動脈硬化類型。總 結近些年相關研究來看，腸道菌群的種類及數量的 變化與動脈粥樣硬化的進程之間存在密切聯係。相 關研究表明10],依據確診動脈粥樣硬化的患者體內 菌類數據統計,柯林斯菌屬等數量有明顯增加,而羅氏菌屬和優杆菌屬的數量則明顯減少。有學者研究 發現,腸道微生物代謝物TMA和TMAO均對小鼠 和人發生動脈粥樣硬化呈促進作用,並且甜菜堿和 膽堿作為磷脂酰膽堿代謝物均與促進小鼠動脈粥樣 硬化和人類動脈粥樣硬化風險呈明顯相關性(10]. 臨床也做了大量探究來印證以上研究的真實性,有 一臨床研究表明14], TMAO的水平增高使得急性 心肌梗死心源性休克和死亡的發生率升高並使得 心血管疾病的發病風險增加。也有臨床研究表 明[5] ,TMAO水平或可作為預測長期和短期惡性 心血管病事件的一種重要指標。此外,TMAO還可 以對核轉錄因子(NF)-kB磷酸化進行誘導使其轉 運至核內,進而對多種動脈粥樣硬化相關基因表達 進行調節，影響動脈粥樣硬化的形成]。這些研究 探索為我們日後針對動脈粥樣硬化患者的診斷及治 療提供新的思路。

2.2 TMAO 與心力衰竭

心力衰竭主要由於心髒的收縮功能和(或)舒張 功能發生障礙,導致靜脈係統血液淤積所致,它是臨 床上多種心血管疾病的常見不良並發症。近年來對 於心力衰竭患者的診治手段已有明顯的提升,但其 死亡率仍然很高。已有大量研究表明,TMAO與心 力衰竭的發生及發展密切相關。在一項研究使用橫 向主動脈弓縮窄模型來誘導HF大鼠的實驗中,實 驗結果證明在引導左心泵血功能下降.加速心室重 構進展.加快心肌間質細胞和血管周圍纖維化以及 血漿BNP水平升高方麵TMAO起到了明顯的促 進作用1。Koeth 等[18]經研究表明，TMAO可通 過對膽固醇的轉運及代謝進行幹擾使得動脈粥樣

硬化的進程明顯加快,誘發並加快心力衰竭等終末 事件的出現。Sun 等研究者發現，若將TMAO 水平提高,則會誘導腎髒氧化應激反應,同時加快腎 間質纖維化的進程並引起水鈉潞留.最終導致腎髒 功能衰退並加快心力衰竭的進展。臨床方麵對因急 性心力衰竭人院的患者的研究也發現,TMAO水平 的可以對住院患者的死亡風險進行預測，研究也表 明TMAO與腎功能不全及1年內的不良預後呈明 顯相關性。針對心力衰竭患者我們在臨床上常 用BNP/NT-proBNP等化驗項目來診斷心力衰竭 並探究患者的治療及預後情況，但一項研究CD表明 相對於傳統的危險因素BNP和表皮生長因子受體(EGFR),TMAO在預測心力衰竭患者死亡風險方 麵更優於前兩者,這為日後我們探究患者的預後提 供了新的思路。.

2.3TMAO與高血壓

高血壓在全世界範圍內都是常見的心血管疾 病，它也是導致心腦血管意外事件的主要原因,其發 病機製及治療一直是國內外研究的熱點問題,目前 認為自主神經係統.腎素血管緊張素係統及腎髒係 統功能是血壓平衡維持的主要機製。Santisteban 等學(m]在建立高血壓模型後發現腸道生理功能 如腸壁緊密連接蛋白.滲透性以及腸道菌群結構失 衡發生明顯改變且會導致與交感神經功能失調,加 快高血壓的發生和進程,這印證了腸道微生物及其 代謝產物與血壓調節存在密切聯係。Ufnal等[#]在-項研究中發現若給實驗鼠輸入AnglI在5天內血 壓會顯著升高.5天後血壓恢複正常.但同時輸人 AngII和TMAO的實驗鼠在之後的測量結果為血 壓持續升高至實驗結束。有學者針對上述實驗 分析認為,TMAO可加速蛋白質的折疊加工及配體 結合,會對某些受體及AngI類似的肽類激素的結 構產生影響進而影響血壓，這印證了TMAO對 Ang II升壓效果的延長作用.也說明了TMAO與高 血壓之間密切聯係,但是具體的作用機製仍然需要 進一步的研究證實.

2.4 TMAO 與心房顫動

心房顫動是臨床上常見的心律失常之一,目前 普遍認為在心房顫動的發生和維持中心髒自主神經 重構及活性增高等方麵發揮重要作用[*]。有研究 者叫發現,腸道菌群及其代謝產物能對增強心髒自 主神經活性和腸道神經生成方麵呈增強作用,這預 示著腸道菌群與心房顫動之間存在聯係。有研究表 明0],TMAO或通過調節促炎細胞因子來誘導心

房的電不穩定t.使得自主神經功能改變進麵誘導 心房顫動的產生。有研究者[1發現TMAO與cT- nI.NT-proBNP .hs-CPR.左心房前後徑呈正相關聯 係.且與射血分數下降成正相關,並考慮TMAO通 過參與心肌細胞炎症反應.心肌細胞凋亡.心房重構 等多個途徑誘發房顫的產生.

2.5 TMAO 與急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征包括急性ST段抬高性心肌梗 死、急性非ST段拍高性心肌梗死和不穩定型心絞 痛,隨著社會的進-步發展和人們生活方式的改變， 急性冠脈綜合征的發病率及病死率呈升高趨勢5陽。 Li等m在以胸痛患者為基礎的隊列研究中對血漿 高TMAO水平組患者在1個月.6個月、7年內發 生主要不良心血管事件風險進行數據分析,得出的 結果為其風險水平分別是低水平組的6. 3.5.65.1.81倍,根據結果我們可以推測血漿TMAO水平與 死亡風險呈正相關性。有研究表明04,TMAO與 急性心肌梗死斑塊破裂相關。在一項新型研究[12 中通過腔內影像學(OCT)角度來探究TMAO與冠 脈血管斑塊聯係的研究中發現,TMAO與急性心肌 梗死斑塊破裂人群罪犯斑塊炎症有關。有一項探究 急性心肌梗死PCI術後預後與TMAO相關性的研 究[*]表明，血漿TMAO對急性心肌梗死患者不良 預後預測的靈敏度.特異度分別為0. 76.0. 89,準確 度為0.85.這提示我們血漿TMAO對急性心肌梗 死患者不良預後有較高的預測價值。這些研究為我 們日後在探究急性冠脈綜合征的預防、診斷.治療及 預後等方麵提供了新的思路。

3TMAO在心血管疾病的應用及展望

根據目前的研究表明,我們可以得出的結論是: 血漿中TMAO的水平與心血管疾病的發生存在一 定聯係，通過降低血漿中TMAO水平或幹擾 TMAO生成可能成為心血管疾病潛在治療靶點。3.1調節飲食

進食可調節腸道菌群種類，進麵對微生物生成 TMAO的能力產生明顯影響。TMAO主要來源於 含有左旋肉堿.卵磷脂.膽堿和甜菜堿的食物.所以 飲食結構調整可能是一個合理的幹預措施。有研究 表明0,相對於雜食者,純素食者和素食者可對膳 食中左旋肉堿合成TMA和TMAO的能力起到明 顯降低的作用,在此項研究申研究者對糞便樣本行16s rRNA測序,得出的結論是相對於素食者和純 素食者.雜食者芽孢菌和毛螺旋菌屬豐度較低.消化 鏈球菌科和梭菌科中更豐富，這提示我們在研究過

程中需要考慮菌群的影響。雖然左崴肉堿等物質是 TMAO形成的重要來源,且為減少TMAO的合成 將左崴肉堿等從食物中清除是一個可探究的方祛， 但是膽堿作為人體必需營養素﹐將其全部從食物中 完全清除是不可行的,這樣做到後果很有可能會導 致其他疾病產生。有研究表明左旋肉堿會使心 鮫痛的發生率減少40%且由急性心肌梗死引起的 全因死亡率減少達27%，所以針對左旋肉堿等物 質的研究仍需要繼續深入.但增加蔬菜.粗糧攝入以 及合理的調節飲食仍是我們日常生活中需要做到的 事情-

3.2調整微生物代謝

調整微生物代謝也是調節體內TMAO的重要 方法。有研究”喪明適當攝人益生元或翟生菌， 可通過調節腸道菌群的結構和數目以達到減少合成 TMA能力的目的·進而對血漿TMAO的水平進行 控製-然而有研究我明，對實驗鼠定時定量投喂 翟生元後,血漿中TMA和TMAO水平不減反增， 所以針對益生元和翟生菌對心血管疾病的影響我們 仍需繼續探究-有動物研究老明抗生素使用初 期可抑製TMAO的生成,但經長達6個月使用單 一抗生素(環丙沙星〉的結果來看,抗生素失去了對 TMAO的抑製作用-除此之外若長期應用廣借抗 生素治療可能會出現一係列的並發症如藥物耐受性 等,因此考慮通過長期服用抗生素以達到減少生成 TMAO的措施似乎不可行-有研究喪明﹐在腸 道中存在著數目巨大且種類豐富的微生物酶，它們 也許參與了TMA的生成,若將這些酶作為未來的 治療祀點以達到限製TMAO生成的目的是一個可 以考慮的途徑,這仍需我們不斷探索.

3.3抑製TMA的生成

TMA是TMAO生成的前體﹐若抑製TMA則 會抑製 TMAO的生成，有研究喪明作為一種天 然抑製劑，3.二甲基-1丁醇(DMEB，成用在實驗鼠 體內可明顯抑製膽堿三甲胺裂解酶的作用.減少 TMA的形成進而降低TMAO的水平同時還能起 到抑製動脈斑塊形成的作用.

3.抑製TMLAO的生成

由於TMA經FMO形式轉化形成TMAO.且 FMC的活性在生物體中是FMO1 活性的10倍， 若抑製FMO3可使TMAO的水平明顯降低。所以 阻斷或降低FMO3的活性是一種幹預 TMAO生成 的治療方式，Shil等研究表明,若將實驗鼠的 FMOG 基因敲除·則血漿中TMAO濃度會出現明

顯的下降同時會明顯減輕動脈粥樣硬化的負擔。也 有研究表要,作為一種常用的抗病毒藥物，無環 核苷膦酸酯也可對FMO3的活性起到明顯的抑製 作用。然而﹐考慮到抑製FMO3可引起肝髒損傷和 三甲胺累積等不良反成﹐並可能導致魚腥味綜合征 等疾病，這項治療措施的施行性有待進一步探 饒.

總結與展望

綜上所述,腸道微生物的代謝物TMAO與多 種心血管疾病的發生發展密切相關，血漿TMAO 水平升高可明顯增加不良心血管事件發生風險。現 如今通過大量的實驗研究表明通過改善飲食結構、 調整微生物代謝可使心血管挨病發生率下降,也老 明幹預治療減少TMAO及其前體TMA的生成可 以明顯降低心血管疾病的發生。但在臨床上由於生 活習慣及飲食結構的不同.藥物之間相互作用的隱 患以及未進行大規模臨床實驗證明等方麵因素導致 上述治療方祛沒有大規模投入使用，但我們可期待 的是,通過研究TMAO與心血管疾病的相關性﹐將 會為心血管疾病的診斷及治療帶來嶄新的前景。

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