2.2.2維生素D
維生素D是脓毒一種類固醇激素，體內活性代謝產物1,症的治疗作用25(OH)2D參與鈣磷代謝，維持血清鈣磷離子穩定，药物研究促使骨質的及其机制进展礦物化，參與機體免疫調節。脓毒研究發現膿毒症患者體內維生素D濃度降低與炎性因子升高、症的治疗作用加速病情惡化30d的药物研究病死率顯著上升相關。細胞研究顯示維生素D參與CD4+T細胞的及其机制进展分化，膿毒症時減輕Th1細胞釋放促炎因子(IL-1、脓毒IL-2、症的治疗作用TNF-α)等造成的药物研究組織損傷，誘導Th1細胞向Th2細胞分化，及其机制进展促進釋放抗炎因子(IL-4、脓毒IL-10)，症的治疗作用恢複免疫穩態。药物研究動物研究表明1,25(OH)2D抑製膿毒症大鼠樹突狀細胞DGs，降低大鼠的肺組織炎性因子的濃度，減輕膿毒症早期過度的免疫反應。
另有研究證實1,25(OH)2D能保護血管內皮細胞，促進血管屏障功能恢複，減輕血漿外滲，提高膠體滲透壓，維持機體有效循環灌注。近期一項隨機雙盲單中心臨床試驗顯示ICU膿毒症患者血清維生素D水平低於健康人群，但補充外源性維生素D不能改善ICU膿毒症患者的預後。當前維生素D是否改善膿毒症預後依舊存在爭議，但部分基礎以及臨床試驗證明維生素D具有抗炎、調節淋巴細胞、保護內皮功能的作用，在今後需要大樣本的隨機試驗來證明維生素D治療膿毒症的作用。
2.3烏司他丁
烏司他丁是一種蛋白水解酶抑製劑，臨床上用於急性胰腺炎的治療。近年研究發現烏司他丁治療膿毒症取得良好效果。一項研究顯示70例膿毒症患者隨機分為對照組和烏司他丁治療組，結果顯示治療組患者幹擾素、IL-4、轉錄因子T-bet濃度呈下降趨勢，並且在治療的第7天時回升(P<0.05)；治療後HMBG1濃度呈下降趨勢(P<0.05)。這表明烏司他丁促進患者Th1/Th2細胞盡早恢複平衡，對維持患者免疫穩態有一定價值。該藥抑製HMBG1表達，減輕細胞炎症反應和組織係統損傷。動物研究表明烏司他丁通過TLR4/NF-κB增加調節T細胞數量，降低炎性因子血液濃度，改善膿毒症小鼠免疫異常，提高生存率。一項納入13項臨床隨機對照試驗的薈萃分析顯示，烏司他丁用於膿毒症治療，治療組能顯著降低全因死亡率、慢性健康評估II(APACHE II)得分以及多器官功能障礙綜合征的發病率。烏司他丁亦降低血清IL-6和TNF-α水平，增加血清IL-10水平，且沒有發生相關藥物不良反應。
2.4免疫球蛋白
免疫球蛋白是由健康人血漿中提取，含有廣譜抗病毒、細菌或其他病原體的IgG抗體，具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用。注射用免疫球蛋白(Intravenousimmuneglobulin，IVIG)治療膿毒症，既能阻斷上遊NF-κB通路，抑製促炎因子表達，又能中和炎症因子，減輕細胞損傷。同時兼具有清除補體的特性，IgG分子的Fab2區域與C3a和C5a結合並清除，從而減少補體介導的細胞毒性,且對抗補體作用並不影響細菌清除。一項薈萃分析顯示與對照治療相比，IVIG治療降低了膿毒症患者的全因死亡率(優勢比=0.61；95%置信區間：0.41~0.92；P=0.018)，但各研究間存在顯著的異質性(I2=45.0%；P=0.04)。
療效顯示1.5~2g·kg‒1是IVIG最佳使用劑量(累計等級曲線下麵積=84.7%)。另一項回顧性研究[34]膿毒症患者在相同的適應證標準下，一組給藥方案為IGIV 5g.d‒1，連用3d；另一組單次15g。結果顯示單劑量15g組顯著縮短了ICU住院時間和總體住院時間，DIC標誌物和炎症因子指標明顯改善。IVIG在治療膿毒症顯示出一定治療效果，但最佳使用劑量存在一些差異，同時各試驗樣本量偏低限製了其在指南推薦等級，在今後需要更精確以及大樣本多中心試驗設計。此外，由於IVIG價格高昂以及血製品潛在風險，使用時更需權衡利弊。
2.5益生菌
腸道屏障是人體抵禦細菌的第一道防線。膿毒症時，免疫反應失衡，患者出現全身性炎症反應綜合征，引起腸屏障功能減退和腸菌移位。膿毒症患者機體處於高分解代謝狀態，易出現營養不良，影響正常腸道菌群的代謝功能，導致腸道屏障功能進行性惡化。所以，腸道微生物組改變可能是誘發全身性炎症反應的關鍵因素。動物研究顯示膿毒症小鼠服用益生菌後，治療組7d生存率顯著提高，血液中IL-2、IL-22濃度均有明顯降低；動物行為學顯示對照組小鼠渾身戰栗明顯，治療組除活動較多外未發現明顯變化；電鏡
觀察對照組結腸黏膜上皮可見腺體排列紊亂，結構缺失，有廣泛炎症浸潤。治療組結腸上皮細胞僅腺泡間隙稍增寬，但結構尚完整。近期一項前瞻性研究：早期膿毒症患者接受多種益生菌治療28d後，對其腸道菌群的組成和功能、腸道屏障作用以及細菌易位情況進行評估。
結果顯示患者早期腸道菌群即出現結構改變和種類的下降，腸道通透性雖無改變，但內毒素、內毒素結合蛋白和肽聚糖濃度水平較高；而治療組糞便檢測到大量有益菌株，腸道菌群多樣性明顯改善，腸道屏障功能有所恢複。益生菌成功幹預膿毒症時腸道菌群的改變，恢複菌群的多樣性，抑製炎症反應，這對膿毒症的治療有一定意義。盡管目前益生菌在治療膿毒症取得較滿意的效果，但這種新興療法在人體試驗樣本量不足，證據等級限製了其在臨床廣泛應用。此外由於人體的微生物種群構成複雜，無論是接受糞便移植或直接補充特定益生菌，其能否在膿毒症患者腸道定植發揮作用以及危重症患者使用安全性有待未來臨床試驗中重點觀察。
2.6其他潛在治療藥物
2.6.1雷帕黴素
雷帕黴素是一種大環內酯類免疫抑製劑，體外研究顯示促進細胞自噬能阻斷capase-1通路介導的細胞焦亡，阻止炎性因子IL-1β和IL-18釋放，減輕炎症風暴引起的細胞損傷。一項動物研究，大鼠隨機分為假手術組、模型組和雷帕黴素幹預組，采用盲腸結紮穿孔術建立膿毒症大鼠模型。假手術組僅分離盲腸但不進行盲腸結紮穿刺。幹預組在造模後立即腹腔注射1.6mg雷帕黴素，模型組注射等量生理鹽水。結果顯示雷帕黴素可有效抑製膿毒症大鼠腎組織的病理學改變，降低血尿素氮、肌酐水平；通過抑製CytC、Bax蛋白表達，上調Bcl-2蛋白表達，誘導和促進細胞自噬拮抗腎小管細胞凋亡，從而發揮腎組織保護作用。另有研究顯示膿毒症小鼠應用雷帕黴素通過激活自噬機製，顯著改善小鼠心肌損傷，增加左室射血分數，增加小鼠存活率。近期基礎研究表明細胞自噬能調控NLRP3炎症小體表達，抑製LPS介導的免疫細胞焦亡並阻止細胞損傷的具體生物學過程，揭示自噬、細胞焦亡與膿毒症三者相互作用關係。綜合上述研究表明雷帕黴素能有效地降低炎性因子濃度，減輕細胞焦亡誘發的組織損傷，有望成為治療細胞炎症風暴的潛在藥物。
2.6.2胍丁胺
胍丁胺是L-精氨酸在體內脫羧酶的作用下形成的內源性陽離子聚胺，體內分布廣泛，作為內源性的調節遞質能阻止脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導的iNOSmRNA表達升高，降低C反應蛋白水平和總亞硝酸鹽/硝酸鹽水平，減輕炎症因子損傷，保護組織內皮細胞，防治過度氧化應激，改善膿毒症的死亡率。有研究顯示膿毒症肺損傷小鼠使用胍丁胺後，治療組肺組織IL-2、IL-6及TNF-α等炎性因子含量顯著下降，肺組織iNOS濃度降低。近期試驗進一步證實發現胍丁胺通過咪唑啉I2受體-核糖體S6激酶2-核因子κB途徑改善LPS誘導的全身炎症反應和多器官損傷。此外，另有研究發現二甲雙胍通過AMPK/mTOR通路激活細胞自噬，改善脂多糖誘導的膿毒症肺損傷；二甲雙胍可在腸道菌群作用下轉化為胍丁胺發揮作用，據此推測胍丁胺亦有可能通過激活細胞自噬機製治療膿毒症，後續尚待相關研究進一步驗證。
2.6.3間充質幹細胞
間充質幹細胞是一種多能幹細胞，具有降低促炎因子和增加抗炎因子表達、抑製T淋巴細胞的活化和增加調節性T細胞等多項功能。通過下調細胞外信號調節激酶(extracellularregulatedproteinkinases，ERK)通路磷酸化，抑製Fas/FasL途徑和內源性線粒體途徑，減少細胞的凋亡改善膿毒症。動物試驗證實膿毒症大鼠注射間充質幹細胞，能阻止炎症細胞侵襲正常細胞，提高抗炎因子水平，進而提高大鼠免疫力，降低死亡率。但近期一項幹細胞治療膿毒症Ⅰ期人體試驗顯示，膿毒症患者輸入幹細胞後未見不良反應，也未發現有效性。因此，間充質幹細胞療法作為一種治療膿毒症的新技術，推廣至臨床應用尚需時日，需要更多確證其有效的人體試驗數據，同時密切注意輸注後的不良反應。
2.6.4程序性死亡受體-1(programmeddeath-1，PD-1)抑製劑
PD-1是一種重要的免疫分子，屬於免疫球蛋白超家族，由268氨基酸殘基構成的膜蛋白，具有PD-L1和PD-L22種配體，參與調控多種免疫細胞的功能，能夠減輕膿毒症誘發的免疫缺失。基礎研究發現，膿毒症患者中性粒細胞表麵高度表達PD-L1，其粒細胞吞噬能力下降。在細胞培養液加入PD-L1抑製劑後，自然殺傷細胞、中性粒細胞功能顯著恢複。動物研究薈萃分析顯示抑製PD-1能顯著提高膿毒症動物的存活率，表明PD-1是預測膿毒症預後的重要免疫指標。近期一項隨機、雙盲、I期臨床試驗：膿毒症患者一次性接受PD-1抑製劑480mg(n=15)或960mg(n=16)後，結果顯示患者炎症指標明顯好轉、病情顯著改善，藥物具有良好的安全性且未出現炎性風暴等不良反應，具有較大的治療潛力。在今後的試驗，需要密切關注PD-1抑製劑的應用時機，以及選擇合適的生物標記物指導用藥，避免損害正常免疫係統。
3討論
近年來隨著膿毒症病理生理機製研究的不斷深入，各種治療藥物不斷湧現，為該病的有效治療帶來希望。但新型膿毒症治療藥物研發依然任重道遠，需要整合多種策略來應對其複雜的病變過程，同時兼顧治療藥物的有效性、實用性、安全性。今後針對膿毒症的理想藥物治療模式理應根據患者的疾病表型與基因分型來製定個體化給藥方案，從而更加有效地促進患者康複以及保障患者生命健康。
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