賴氨酸是赖氨動物和人體必需氨基酸，能促進人體發育、酸工增強免疫能力，机遇並有提高中樞神經組織功能的挑战作用。人體不能靠自身合成L-賴氨酸，赖氨隻能從食物中攝取，酸工而穀物食品中的机遇賴氨酸含量甚低，故也被稱為第一限製性氨基酸。挑战

一、赖氨賴氨酸的酸工應用

當前賴氨酸廣泛用於動物飼料添加劑、食品、机遇醫藥健康、挑战化工新材料等領域，赖氨其中90%賴氨酸被應用在飼料行業。酸工在生豬、机遇蛋雞、魚、蝦等的飼料中添加賴氨酸作為飼料添加劑，能夠顯著促進食欲、促進生長。已有研究表明，賴氨酸是豬飼料的第一限製性氨基酸，是雞禽類飼料的第二限製性氨基酸。營養學家認為，在食物中添加賴氨酸作為食品營養強化劑，可以提高兒童智力和體格發育、增強免疫力，而對於老年人則可明顯增加胃蛋白酶的分泌，使食欲增加。在醫藥上，賴氨酸主要作為各種輸液配方的成分，此外，賴氨酸與亞鐵化合物一起治療貧血效果顯著，也是利尿藥的輔助治療劑，對乙型肝炎、支氣管炎等也有一定療效。據報道，在四環素中添加賴氨酸可有效消除四環素在治療中的副作用。

二、賴氨酸行業的現狀

1、國外發展現狀

賴氨酸市場中主要的國外生產企業包括日本Ajinomoto（味之素）、日本KyowaHakko（協和發酵）、美國ADM（阿丹米）、韓國CJ（希傑）、德國EvonikDeguasa（贏創德固賽）等，除了近年日本協和發酵公司基本退出賴氨酸市場之外，其他幾家仍然非常活躍，特別是日本味之素和韓國希傑公司。這些國際大型生物技術公司研發實力雄厚，自20世紀初便開展對賴氨酸菌種的研發，通過早期的誘變育種技術以及20世紀80年代興起的DNA重組及代謝工程技術，其菌種的生產性能不斷提高，因而在菌種技術中占據絕對優勢。

創建於1909年的日本味之素公司是從事氨基酸產業時間最長，也是世界上最大的氨基酸製品公司，在全球22個國家設有生產基地，產品銷售覆蓋130多個國家。味之素公司擁有1700多人的研發隊伍，每年研發投入超過20億元人民幣，在以大腸杆菌為宿主的賴氨酸生產菌種方麵進行了多年的研發，其菌種技術水平處於世界領先。

韓國希傑公司是目前世界第二大氨基酸製品生產企業，2017年其賴氨酸全球市場占有率第一，達22%。該公司創建於1953年，是韓國三星集團旗下的一家專業製糖企業，1993年正式脫離三星集團。希傑公司主要以穀氨酸棒杆菌為賴氨酸的生產菌株，雖然起步較晚，但其在菌種研發方麵發展迅速，近年來其菌株水平不斷提升。

德國贏創德固賽公司是賴氨酸研發生產的老牌企業，前身是德固賽公司，2007年被贏創集團收購並更名為贏創德固賽。2017年其賴氨酸全球市場占有率為7%，主要出口市場為歐盟、亞洲以及北美。其賴氨酸生產也是以穀氨酸棒杆菌為主，起步較早，在2000年之前就開始了菌株研發，但在2005年之後其在賴氨酸菌株研發方麵投入減少，生產菌株水平未有明顯提升。日本協和發酵公司是世界上研製、生產和銷售醫藥和生物技術產品的先行者。1956年協和發酵公司成為世界上第一家成功以發酵法生產賴氨酸等氨基酸的公司，在穀氨酸棒杆菌產賴氨酸的研發中占據了重要的地位，形成了多個涉及賴氨酸核心代謝途徑的重要專利。2004年協和發酵公司將其下屬全資子公司Agroferm公司的所有股份賣給德國德固賽公司，其賴氨酸等大宗氨基酸生產的業務逐漸停止，轉而進行高附加值氨基酸的生產和經營。

美國ADM公司是農產品加工、儲運和全球貿易的大型國際公司，2017年其賴氨酸全球市場占有率為9%。其主要的賴氨酸工業菌種為大腸杆菌，近年來，其菌種水平持續提升，但是總體技術實力落後於味之素和希傑公司。

2、國內發展現狀

我國賴氨酸工業菌種研發起步於20世紀60年代，20世紀80～90年代開始進行工業化生產，2000年產能開始迅猛擴增，經過十多年的快速發展，2017年我國賴氨酸產能占全球總產能的50%以上，成為賴氨酸的第一生產國和出口國。主要的生產企業為寧夏伊品、通遼梅花、長春大成等。受玉米加工政策鼓勵，近年來產能持續增加，我國2017年總產能已經超過250萬噸（圖1）。現有龍頭企業在2018年普遍有擴產計劃，同時多家新企業也準備進軍賴氨酸產業領域。如果擴產和新增計劃全部實現投產，則未來1～2年我國賴氨酸新增產能將超過120萬噸/年，增加50%。

三、賴氨酸菌種的研發現狀

賴氨酸的主要生產方法有抽提法、化學合成法、酶法和發酵法。1960年日本首先以玉米為原料利用微生物發酵生產賴氨酸。由於微生物發酵法較其他生產方法有明顯優勢，發酵法逐漸成為賴氨酸主要的生產方法。當前，賴氨酸最主要的生產菌株有穀氨酸棒杆菌和大腸杆菌，菌種是發酵產業的核心，其生產性能是影響企業整體技術水平的關鍵因素。穀氨酸棒杆菌是最早用於工業發酵生產賴氨酸的菌種，早期主要利用隨機誘變育種技術。1960年日本首先利用紫外誘變技術獲得穀氨酸棒杆菌營養缺陷型突變體。隨著研究的深入，穀氨酸棒杆菌的中心代謝及賴氨酸合成途徑逐漸被解析（圖2）。利用分子生物學和基因工程手段，德國贏創德固賽、韓國希傑、日本協和發酵等公司都對產賴氨酸的穀氨酸棒杆菌進行了大量全麵的基因改造。

改造策略主要包括：加強賴氨酸合成途徑，如糖酵解途徑、四碳回補途徑、天冬氨酸到賴氨酸合成途徑；減弱競爭性途徑，如磷酸戊糖途徑，蘇氨酸、甲硫氨酸合成途徑，TCA循環等；加強原料攝入，強化產物外排；解除關鍵酶的反饋抑製等。例如，通過突變Gnd弱化磷酸戊糖途徑、弱化AceE減少丙酮酸的流失、過表達Pyc加強四碳回補途徑等方法改善糖酵解途徑；通過Hom（V59A）突變體弱化減少碳流向副產物如蘇氨酸的合成；通過加強PtsG糖轉運係統或者引入新的糖轉運係統（BglF）的方式加強葡萄糖向胞內的運輸。終產物對關鍵酶的反饋抑製是細胞調控氨基酸合成的重要手段，在穀氨酸棒杆菌中，由天冬氨酸合成賴氨酸的第一個限速酶LysC受到終產物賴氨酸的反饋抑製，其酶活力及對賴氨酸的敏感性直接影響賴氨酸的合成量和轉化率。因此，在盡可能保持酶的原有活性水平的前提下，解除關鍵酶LysC的反饋抑製是提高賴氨酸產量的核心策略，已有大量文獻報道和專利保護了解除反饋抑製的不同LysC突變體。總而言之，各公司組合不同的菌種改造策略，對工業菌種進行大量基因組編輯，並且進一步結合細胞抗逆性能提升與發酵環境的適應性改造後，目前穀氨酸棒杆菌工業菌種發酵產賴氨酸（以鹽酸鹽計）的濃度已經超過200g/L，葡萄糖到賴氨酸（以鹽酸鹽計）的糖酸轉化率已經超過70%。

大腸杆菌是另一個重要的賴氨酸工業發酵生產菌種。日本味之素公司於20世紀70年代就開始通過誘變篩選的方式獲得了高產賴氨酸的大腸杆菌，到20世紀80～90年代隨著分子生物學的不斷發展，該公司利用重組DNA技術對大腸杆菌進行了全麵的基因工程改造。主要的改造靶點和策略與穀氨酸棒杆菌的大致相同，如解除關鍵限速步驟LysC、DapA的反饋抑製，加強合成途徑相關酶（DapB、DapC、LysA）的表達，引入外源Ddh等。目前，大腸杆菌工業菌種發酵產賴氨酸（以鹽酸鹽計）的濃度低於穀氨酸棒杆菌，約為200g/L，葡萄糖到賴氨酸（以鹽酸鹽計）的糖酸轉化率與穀氨酸棒杆菌相當，超過70%。

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