以2,吡啶3-二甲基吡啶為起始物，利用雙氧水為氧化劑在催化劑鎢酸鈉的氮氧作用下進行氧化，以溴素為溴代試劑在水中溴代，化物合成最後與甲醇鈉在甲醇中反應得到了一種拉唑類中間體：2,衍生3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。通過核磁、吡啶質譜以及高效液相對產物結構進行了表征和分析，氮氧通過工藝優化得到了較純的化物合成產物和較高的收率，總收率為84.7%,衍生HPLC純度99%。該路線避開了較為危險的吡啶硝化反應，減少了反應步驟，氮氧收率高，化物合成操作簡單，衍生有利於工業化生產。吡啶

拉唑類藥物是氮氧臨床上常用的一類質子泵抑製劑(PPI)，它通過抑製H,化物合成K-ATP酶的釋放來抑製氫離子的分泌，減少胃酸分泌，降低胃酸對胃黏膜刺激作用，從而起到治療消化性潰瘍、胃食管反流性炎等這類疾病的藥物。2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物是一種重要的醫藥中間體，主要用於拉唑類藥物的合成。目前國內外文獻報道的主要合成路線如下圖所示:

該路線通過冰醋酸和雙氧水氧化、混酸硝化、乙酰氯或鹽酸氯代以及甲醇和氫氧化鈉甲氧化四步反應製得產物。冰醋酸與雙氧水氧化會生成較危險的過氧乙酸，在高溫回流的情況下存在較大安全隱患；使用濃硫酸、發煙硝酸的混酸硝化反應以及乙酰氯或鹽酸的氯代存在較大危險，且會產生大量廢酸溶液；且該工藝路線溫度較高，能源消耗大，在安全生產方麵存在風險。

因此如何安全、低成本、高效地製得該吡啶氮氧化物衍生物中間體是亟待解決的問題。為了克服現有技術的不足，本文提供一種反應條件溫和、安全高效的製備得到吡啶氮氧化物衍生物的方法。以2,3-二甲基吡啶為原料，在水中使用一鍋法進行氧化與溴代，得到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，再使用甲醇鈉進行甲氧化取代得到最終產物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。相比現有路線，本路線氧化和溴代均以綠色無汙染的水做溶劑，避免了氧化過程中過氧乙酸的生成，溴代反應溫度低，水在上層可以對溴素起到液封作用，溴代試劑產生的溴素不易揮發，提高了安全性。且氧化反應無需後處理直接一鍋法進行氧化和溴代反應，減少了後處理過程，提高了生產效率；通過直接溴代來替換掉硝化和氯代兩步反應的路線，生成的溴代物較氯代物活性更高，使得後續反應產率提升，步驟簡單，安全性高，減少了人力物力的消耗並且反應條件溫和，更易於實現工業化生產。

1 實驗部分

1.1 儀器與材料

Bruker 500MHz型核磁共振儀，YP-C型電子天平(上海光正醫療儀器有限公司)，Thermo Scientific單四極杆質譜，安捷倫1260高效液相色譜儀。

2,3-二甲基吡啶，鎢酸鈉，氫氧化鈉，甲醇鈉甲醇溶液(分析純，安耐吉化學)，二氯甲烷﹑乙酸乙酯﹑正庚烷，甲醇(分析純，西隴化工)，30%雙氧水，溴素(化學純，西隴化工)。

1.2 合成條件

1.2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)和2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物的一鍋法合成
在500 m L圓底燒瓶中，依次加入10 g 2,3-二甲基吡啶，40 m L純化水，55℃下緩慢滴加15 m L質量分數為30%的H2O2和3.0 g鎢酸鈉的混合溶液，保溫反應3 h,HPLC監控反應完全。降溫，冰浴下加入100 m L水和20 m L溴素，升溫至35℃，保溫反應6 h。反應結束後，在冰浴下將40%氫氧化鈉水溶液，緩慢加入到溴代反應液中，調節p H至弱堿性，反應液變為橙黃或青黃色；用二氯甲烷萃取，有機相脫水、濃縮得到黃白色的2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物固體。收率92%,HPLC純度：98%。

MS(m/z):[M+H]+=204;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.01-8.03(d,1H),7.28-7.33(d,1H),2.59(s,3H),2.45(s,3H)。

1.2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物的合成

在500 m L圓底燒瓶中，依次加入17 m L質量分數為30%的甲醇鈉的甲醇溶液，40 m L甲醇，加入10 g 2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，55℃反應4 h。反應結束後將溶劑濃縮幹，加入150 m L二氯甲烷攪拌溶解，過濾以除去不溶於二氯甲烷的無機鹽，往濾液中加入活性炭35℃攪拌脫色2 h，過濾濃縮後用乙酸乙酯與正庚烷重結晶，得白色固體2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。收率：93%,HPLC純度：99%。

MS(m/z):[M+H]+=154;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.25(d,1H),6.74(d,1H),3.90(s,3H),2.56(s,3H),2.20(s,3H)。

2 結果與討論

2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)和2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物(3)的合成研究

2,3-二甲基-4-鹵代-吡啶-N-氧化物的常用合成路線主要是通過氧化、硝化、鹵代三步得到，通過文獻查閱和實驗探索我們最終選用了一鍋法進行氧化、溴代的方式製得2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，大大減少了反應步驟和後處理過程，提高了生產效率；通過直接溴代來替換掉硝化和氯代兩步反應的路線，生成的溴代物較氯代物活性更高，利於下一步反應，步驟簡單，安全性高，減少了人力物力的消耗並且反應條件溫和，更易於實現工業化生產。

2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物(4)的合成研究

化合物4常用的合成方法是利用氫氧化鈉和甲醇在溶劑DMF中升溫反應或者直接用甲醇為溶劑，其本質也是生成甲醇鈉取代鹵素原子。但甲醇與氫氧化鈉生成甲醇鈉的過程中會產生水，水在這一步反應中會產生雜質不利於反應的進行。因此本文直接選用甲醇鈉進行反應避免了反應過程中水的生成，降低了雜質，提高了收率。且這一步原料溴代物較氯代物活性更高，反應更容易發生。

3 結論

本文以2,3-二甲基吡啶為原料，在鎢酸鈉催化下雙氧水為氧化劑，以溴素為溴代試劑在水中一鍋法進行氧化與溴代反應，得到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，再使用甲醇鈉進行甲氧化取代得到最終產物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。相比傳統路線，本路線氧化和溴代均以水做溶劑，避免了醋酸做溶劑氧化過程中過氧乙酸的生成，且氧化反應無需後處理直接一鍋法進行溴代反應，減少了後處理過程，提高了生產效率；通過直接溴代來替換掉硝化和氯代兩步反應的路線，生成的溴代物較氯代物活性更高，利於後續反應的產率提升，步驟簡單，安全性高，減少了人力物力的消耗並且反應條件溫和，更易於實現工業化生產。

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