3 血清藥物化學的中药状概拓展研究

3.1 血清藥物化學與血清藥理學

血清藥物化學是基於入血成分為藥物的活性成分的基礎上實現的，但對於這些成分真正的血清藥效作用仍是有待斟酌，由此，药物用现國內學者王喜軍提出了“中藥血清藥理學”這一概念，化学將灌胃給藥後的中药状概血清用於體外實驗，對其藥效作用和作用機製進行探討的血清一種半體內試驗方法。Chen等探討了血清藥理學評價扶正抑瘤方抗腫瘤作用的药物用现可行性，將血清藥理學和傳統藥理學對肝癌細胞體外增殖和凋亡的化学藥理作用進行探討，結果顯示含藥血清可通過促進白細胞介素-2和腫瘤壞死因子α在體內的中药状概產生而明顯抑製肝癌細胞的增殖和誘導肝癌細胞凋亡，表明血清藥理學是血清評價扶正抑瘤方抗腫瘤作用的一種合理可行的方法。田友情等將血清藥物化學和血清藥理學相結合，药物用现將香青蘭的化学空白及含藥血清作用於大鼠原代心肌細胞及H9c2細胞缺氧模型，發現含藥血清可以明顯的中药状概抑製細胞凋亡，由此確定其中4個原型成分為香青蘭保護心肌細胞缺氧的血清物質基礎。

動物給藥血清中不僅含有藥物原型成分，药物用现還有在機體中的代謝產物，對含藥血清進行藥效學評價可以客觀的反應中藥的藥效，同時還在一定程度上反映了藥物與機體之間的複雜反應，彌補了中藥製劑直接加入反應體係的不足之處，使中藥藥效及作用機製的研究更具有科學性和說服力。

3.2 血清藥物化學與藥動學

藥物進入機體後會發生吸收、分布、代謝、排泄等一係列過程，隨著時間的推移，在血液中的成分及其含量是不斷變化的。因此，確定較為合適的采血時間顯得尤為重要，若采血時間過早，中藥中的一些成分還未被吸收進入血液，會影響血中移行成分的檢測質量；若采血時間過晚，一些成分已經被代謝出體外，會導致入血成分檢測的遺漏。現有研究表明，最佳的采血時間是在動物給藥後0.5～2 h，這是在不斷地藥動學研究中總結出來的經驗。藥動學是研究藥物在機體內的動態變化過程及其時-量、時-效關係的一門學科，但大多是在未確定藥效成分的基礎上，僅以有藥物中的個別成分的藥動學特征代表藥物，並不能全麵的反應藥物整體的代謝規律。

將血清藥物化學與藥動學相結合，可以找出動物采血的最佳時間點，使血中移行成分的檢測依據更為充分，同時血清藥物化學可以全麵的反應藥物中各種成分的藥動學參數，並對有效成分的體內動態變化規律著重研究，從而全麵的闡釋整個藥物的藥動學特征。二者結合使用，可以使實驗思路及方案更加完善。周瑜采用二者結合的方法對當歸芍藥散進行研究，從中找出16個入血的有效成分，並發現其中14種成分的藥動學參數。

值得注意的是，不同的采血方式也會對實驗結果產生影響，常用的采血方式包括眼眶取血、腹主動脈取血、肝門靜脈取血等。肝門靜脈采血可在一定程度上避免肝髒的首關效應，檢測到的成分多為藥物中的原型成分，而腹主動脈血中既含有原型成分，也含有大量的代謝產物等，但是二者取血都隻能一次性獲得大量血液，不能消除個體差異，而眼眶取血可以少量多次，適用於代謝過程的研究。此外還有尾尖采血、心髒采血等方法，實際操作時，可以根據不同的實驗目的及方案，選擇最佳采血方式。

3.3 血清藥物化學與譜效關係研究

血清藥物化學雖然可以明顯的對藥物入血成分進行表征，但是並不能對產生藥效作用的成分進行直觀反映，采用統計學分析手段可以有效的將指紋圖譜的峰麵積和藥效實驗數據進行結合，即“譜-效相關性分析”。這種分析方法不僅可以彌補傳統中藥研究模式中化學成分與藥效作用隔離研究的弊端，還可以將指紋圖譜與藥效作用有效結合，增強譜效一致性。將譜效相關性分析與血清藥物化學相結合可以更客觀的反應中藥的藥效物質基礎。

Liu等對防己黃芪湯改善腎小球濾過功能的藥效物質基礎進行了研究，用典型相關分析方法評價血清指紋圖譜與抗阿黴素腎病的藥理學活性之間的光譜效應關係，最終確定11種成分為抗阿黴素腎病的主要成分。竇誌華等將茵陳蒿湯不同配伍方式的含藥血清指紋圖譜與其治療HL-7702肝細胞損傷模型的藥效作用進行了雙變量相關分析和多元回歸分析，得出結論其保肝作用與大黃的蒽醌類成分、梔子的環烯醚萜類成分、西紅花酸類成分及代謝產物有關。

3.4 血清藥物化學與網絡藥理學

Hopkins於2007年提出了網絡藥理學的研究方法，認為藥物是作用於多個靶點，並通過靶點之間的相互作用而達到治療的目的，這與中藥多成分、多途徑、多靶點的治療特性相一致。網絡藥理學是在係統生物學、生物信息學等學科的基礎上，基於“疾病-基因-靶點-藥物”相互作用的網絡，將生物係統與藥物作用係統相結合，係統的觀察預測藥物對機體的幹預作用。應用網絡藥理學可以對中藥的作用靶點、藥物的活性成分群以及作用機製等進行預測，而血清藥物化學則可以對藥物的藥效物質基礎進行篩選，將二者結合使用可以在確定活性成分的基礎上對代謝通路及作用機製進行預測，使網絡藥理學更有價值。黃開福確定了四物湯口服給藥後血液中的移行成分，並對這些成分代表性組分組合配伍後的藥動學進行了研究，劉培等采用網絡藥理學對四物湯的分子作用機製進行了分析，探索其多成分-多靶點-多通路的相關關係，若能將二者的研究結合分析，對於四物湯的有效成分及作用機製的研究則更有意義。

3.5 血清藥物化學與中醫方證代謝組學

證與方是中醫的兩個關鍵問題，也是中醫物質基礎研究的前提。然而，由於證候的模糊性和方劑的複雜性，極大地限製了對證候和方劑的藥效物質基礎建立聯係。2012年，王喜軍等提出了“中醫方證代謝組學”的概念，首先利用代謝組學技術了解證的生物標誌物，並複製動物模型，建立生物評價體係，然後以有效性為前提，對口服給藥後的血中移行成分及作用規律進行分析，根據內源性證的生物標誌物的消長規律建立活性成分及生物標誌物之間的關聯性分析方法，以關聯性較高的活性成分作為中藥的藥效物質基礎。這種方法將血清藥物化學與代謝組學有效結合，在證候生物學特征的基礎上，建立了中醫證候動物模型的代謝圖譜以評價中藥方劑的整體療效及證候與方劑的對應關係，並確定方劑的有效成分。王喜軍課題組也在此項技術的基礎上對金匱腎氣丸等多個複方的方-證關係進行了研究。

4 結語

綜上所述，中藥血清藥物化學以體內外血清指紋圖譜，對藥物的動態變化過程進行了直觀的體現，不僅對藥物的活性成分進行了快速篩選，更對機體與藥物之間的相互作用進行了探索，在中藥藥效物質基礎及作用機製、中藥複方的配伍研究、中藥的炮製及質量控製等多方麵都做出了重要貢獻，為中藥的研究提供了新的思路和方法。

但是同樣，血清藥物化學也存在一些欠缺之處。首先，經過20年的沉澱，中藥血清藥物化學已經形成了一套完整的理論體係，但是對於其操作規範和流程並沒有形成一套完整的章程，實驗動物的選擇，不同的藥物在不同物種體內的代謝是否有顯著差別，如何選擇合適實驗藥物的最佳實驗動物；動物給藥方案的確定，應多次給藥還是單次大量即可；血清處理方法，針對藥物中主要含有何種成分是應該采用什麽樣的前處理方式等問題均未見有文獻報道給出答案。其次，對血中移行成分進行分析時，血中移行成分的濃度本就過低，如何有效全麵的將所有成分檢出，不發生遺漏情況仍是亟待解決的重要問題，現在最佳的解決方式就是對儀器極高的精密度要求，但這同時也會阻礙血清藥物化學的發展，尤其是將其推廣到質量控製方麵，高精密度的儀器使用本身就受各種條件的限製，將其配備到各個科研機構更是不太容易實現，筆者認為，還可以從對血清的處理手段方麵入手，不斷完善現有技術手段，實現血中移行成分最大化的富集以提高待測成分的濃度。最後，也是最為重要的一點，中藥血清藥物化學是以有效成分能吸收入血為前提開展起來的研究，那麽對於一些不通過血液便能起到治療作用的成分卻是不適用的，尤其是中藥的一些製劑例如治療皮膚性疾病隻需要通過外敷或藥液洗浴等簡便的方式便能起效，因此血清藥物化學在這些領域的使用便受到了極大地限製。

雖然血清藥物化學存在一些不足之處，但它仍然是在藥效物質基礎研究方麵誕生的令人驕傲的成就，僅20年已經在很多重要的研究中發揮了不可替代的作用，並取得了很多有價值的成果，在今後的研究中要注重將其與血清藥理學、藥動學、中醫方證代謝組學等多門學科交叉互補，不斷完善其理論體係，相信假以時日，中藥血清藥物化學必將在更重要的領域發揮更廣泛的作用，推動中藥的現代化、國際化。

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