■本報記者 李思輝 實習生 李佳彥

“Gabija（加比婭）”在立陶宛神話中意為灶火女神，携秘面是手揭纱新家庭的守護女神。

在自然界中，开神以Gabija守護女神命名的闻科一種免疫係統在原核生物中廣泛存在，一直蒙著一層神秘麵紗，学网人類遲遲未能見其真容。守护女神

近日，携秘面武漢大學教授王隆飛團隊與華中科技大學教授朱斌團隊聯手，手揭纱新以“加速預覽”的开神形式在《自然》發表了合作研究論文，通過解析Gabija係統的闻科結構，在分子層麵完整揭示了Gabija係統的学网抗噬菌體工作機製。

根據慣例，守护女神對於具有影響力的携秘面重要研究成果，《自然》會在排版之前，手揭纱新以“加速預覽”的方式先行在線發布論文，以便讀者能盡快了解相關研究成果。

“在我們的研究之前，沒有人知道它是如何工作的。我們使用冷凍電鏡等技術，解析了它在不同狀態下的結構，終於破解了有關Gabija係統的謎團。”王隆飛告訴《中國科學報》。

“守護女神”的“剪刀”

Gabija免疫係統是自然界已知豐度排名第三的原核生物免疫係統。它在原核生物中廣泛存在——存在於大約15%的細菌和古菌基因組中。

專家介紹，免疫係統一般都很複雜，但是Gabija很簡單。它僅由GajA和GajB兩個基因組成，卻可以高效免疫各類烈性噬菌體的侵染，是自然界最廣譜高效且精簡的免疫係統之一。

2018年，以色列學者Rotem Sorek等人在《科學》發表了一篇生物信息學論文，分析發現了上千種潛在原核生物免疫係統，其中就包括Gabija係統。但在Rotem Sorek團隊的文章中，Gabija元件的酶學功能、抗病毒機製等都沒有得到揭示。

“我們就想知道，它是如何殺死病毒的。”朱斌帶領博士後成銳從2018年開始做這方麵的研究。到2021年，GajA的工作機製首次被該團隊發現並驗證。此後，又經過兩年多的努力，他們使GajB的工作機製浮出了水麵。

Gabija像剪刀一樣，切割病毒的DNA（脫氧核糖核酸），但這把“剪刀”的工作機製與此前發現的其他“剪刀”不同。“病毒進入細菌之後，會自動複製自己的基因組並轉錄RNA（核糖核酸），快速消耗代謝物NTP（核苷三磷酸），GajA感知到NTP的變化後，便開始運用‘剪刀’把病毒殺死。而GajA切割下來的DNA末端，可以繼續刺激GajB，反過來把NTP水平降低。兩者效果互補，形成了正反饋的作用機製。”朱斌告訴《中國科學報》。

發現“新東西”的苦樂

揭開“守護女神”麵紗的過程，也是不斷迎接挑戰、不斷攀登的過程。2018年，研究團隊通過計算機分析的方法對Gabija係統的功能及工作機製進行了預測。然而，通過研究，團隊發現這兩個酶的活性不同於預測結果，是前所未知的。“這個研究是全新的，沒有人做過，我們相當於是從零開始。”朱斌說。

2021年朱斌課題組揭示Gabija防禦係統的核心酶功能後，Gabija免疫機製受到國際上相關領域科學家的高度關注。在武漢大學與華中科技大學聯合團隊開展更進一步探索的同時，國際上已有4個團隊在做類似的研究，並且都開始向《自然》投稿。“他們的論文評審進度比我們快，這讓我們的工作節奏更緊張了。”朱斌說。這種緊張不難理解：一般情況下，同樣主題的文章《自然》隻會接收一篇，因此競爭非常激烈。

美國哈佛大學的一個權威團隊在2023年4月中旬向《自然》投了稿。“我們比他們晚了兩個月，是6月中旬投出去的。”王隆飛說，兩個團隊相當於“背靠背”地進行了投稿工作。

“第一次修改意見是2023年7月收到的，審稿人對我們提出了很高的修改要求。”王隆飛回憶道。審稿人認為，團隊提供的DNA被激活的構象分辨率太低，存在一些數據不完善的情況。然而，Gabija和DNA結合的結構極難被捕捉到，而返修時間僅有4個月。

“雖然冷凍電鏡技術非常強大，但更重要的是處理樣品的生化技術水平。”王隆飛告訴《中國科學報》，樣品的質量是成敗的關鍵。“對我們來說，樣品就像一個小朋友，有自己的喜好，就像有人喜歡待在空調房，有人喜歡待在炎熱的室外，你得摸清它的喜好，才能讓樣品保持穩定。”

課題組成員夜以繼日地進行不同的嚐試，幾十次的試驗失敗讓他們倍感沮喪。論文第一作者、博士生李靜在返修階段因為壓力太大，生了兩次病。但隻要一康複，她就即刻返崗，繼續攻關。

轉眼到了2023年10月，越來越接近提交返修結果的最後期限。一天晚上，“守護女神”終於向他們伸出了希望之手。那是晚上10點，又一輪實驗結果出來了。由於此前多次失敗，王隆飛對那次實驗並未抱太大希望。晚上，做最後一個三維重構的時候，他意外地發現裏麵有DNA。

這意味著他們終於搞定了。第二天王隆飛再三計算確認後，才把這個喜訊告訴了團隊其他成員，大家都很興奮。

經曆了很多困難和煎熬，武漢進入秋天，他們也迎來了久違的果實。“在《自然》係列期刊的4篇文章裏，隻有我們做出了含有DNA或ATP（三磷酸腺苷）的複合物結構。基於這些結構我們提出了Gabija係統的工作機製。”王隆飛告訴《中國科學報》。

“對我來說，最快樂的就是看到新東西的那一刻。”朱斌表示，在揭開未知事物真容的激動與喜悅麵前，研究過程中的痛苦微不足道。

從哈佛到武漢的合作

此次武漢大學與華中科技大學兩支團隊的合作始於一段長達10多年的友誼。

彼時，王隆飛和朱斌都在哈佛大學醫學院生化和藥理係從事博士後研究。在紅葉簌簌落下的季節，王隆飛到朱斌工作的實驗室借實驗材料。交流中，他們發現大家都是中國學者，而且彼此誌同道合、興趣互補。自此，兩人開展了多項合作。

朱斌較早回國。因為妻子是湖北人，他自己又對生物技術感興趣，所以回國後進入了華中科技大學。

多年後，王隆飛也準備回國，具體到哪座城市，他有很多選擇。武漢大學積極邀約，雙方也達成了初步意向。電話裏，朱斌也建議老搭檔來武漢，這樣又可以一起做研究。最終，王隆飛如約來到武漢，進入武漢大學工作。2021年，王隆飛到武漢的第二天，立刻與朱斌會麵。他們一見麵就商量著繼續合作，利用雙方優勢發現新東西。

在好奇心和個性的驅使下，朱斌喜歡做冷門研究，挖掘自然界裏“稀奇古怪的東西”。獨立開展研究以來，他專注於生物化學和酶學研究，發現了很多種新穎、奇特的核酸酶功能；而王隆飛則恰恰相反，他研究的結構免疫學一直以來都是熱門領域，在國際上關注度更高。他在研究上擅長揭示複雜生物係統的詳細分子機製。在哈佛大學時，他們就開始了密切而默契的合作。此前，他們曾一起發現了海底火山病毒中一種獨特的DNA聚合酶。

在有關Gabija的研究中，朱斌團隊需要有人幫助了解並展示Gabija係統的免疫和調控機製。剛剛回到武漢大學任職的王隆飛成了最理想的搭檔。

武漢光穀的一家餐廳裏，朱斌為剛剛回國的王隆飛接風洗塵。談到Gabija研究，雙方一拍即合。雙方約定，在這項研究中，王隆飛團隊負責進行複合物結構和調控機製上的細致探索，朱斌團隊負責進行生物化學和酶學驗證。

2020年諾貝爾化學獎授予了CRISPR基因編輯研究，這項研究正是由兩位科學家合作完成的。兩位科學家中埃馬紐爾·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）是微生物遺傳和生化領域的專家，詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）則擅長通過結構手段揭示分子機製。王隆飛和朱斌私下都覺得，倆人的搭配很像那兩位大咖，也是一個做前端，一個做後端，通力合作，共同出成果。

“我們的合作還有很大的潛力，相信未來還會帶給大家更多驚喜。”王隆飛告訴《中國科學報》。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07270-x