糖尿病是肠源一種代謝紊亂疾病，其特點是性激持續的高血糖症狀，高血糖症狀是分泌血糖持續升高的一種狀態，這種狀態會導致胰島∥細胞持續分泌過量的及其究进胰島素，最終導致胰島素血症和胰島素抵抗（insulinresistance，糖尿IR）。病干胰島素是预研葡萄糖轉運蛋白2（glucosetransportertype2，GLUT2）和甜味受體2/3（type1tastereceptor2/3，肠源T1R2/T1R3）識別升高的性激血糖進而刺激胰島聲細胞分泌胰島素囊泡產生的，胰島素的分泌生理作用是通過刺激肌肉、脂肪組織和肝髒等器官降低餐後血糖。及其究进糖尿病的糖尿高血糖症狀會持續不斷的刺激胰腺分泌過量的胰島素，器官不斷地受到胰島素的病干刺激敏感性降低，因此這種惡性循環最終發展為胰島素抵抗。预研
世界範圍內罹患糖尿病的肠源人數持續增加，據報道2030年全世界的糖尿病人數將達到4.39億。近幾年，“糖尿病”一詞成為糖尿病和肥胖的代名詞，肥胖個體中糖尿病的發病率逐漸升高，Ⅱ型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）的症狀加劇。糖尿病和肥胖常伴有一係列由高血糖引起的並發症，例如：心血管疾病、心髒病、腎衰竭、視網膜病變等。因此，糖尿病的管理，包括：降低血糖、控製體重和預防胰島素抵抗等變得至關重要。
盡管市麵上治療糖尿病的藥物很多，但是科學家仍致力於找到一種天然來源，無毒副作用的有效成分，以達到糖尿病治療的最終目的，即控製體重、降低血脂來調節血糖水平最終達到改善胰島素抵抗、使胰島β細胞功能正常化，所以糖尿病的治療應該和肥胖的治療相結合。目前市場上的T2DM的治療藥物包括：磺酰脲類（刺激胰島素分泌）、α-糖苷酶抑製劑（降低胃腸道的葡萄糖）、噻唑烷二酮（增強胰島素受體的敏感性）和美格利奈（類似磺脲類藥物）、GLP-1類似物（刺激胰島素分泌）、DPP-IV抑製劑。抗糖尿病藥物中使用最久的為二甲雙胍，其通過改善胰島素受體功能和葡萄糖轉運蛋白，降低脂肪酸合成、增強胰島素敏感性。此外，二甲雙胍還具有抗癌和降低血壓的作用。在2017年的糖尿病指南中，美國醫科大學推薦二甲雙胍作為治療T2DM的第一藥物。此外，多項研究表明腸促胰島素在調節葡萄糖代謝中發揮重要的作用，而腸促胰島素功能受損在糖尿病發病機製中也是一個重要因素。基於腸促胰島素的代謝幹預作用，在過去十年中開發了GLP-1受體激動劑（包含GLP-1類似物）和DPP-IV抑製劑等腸促胰島素治療藥物。以腸促胰島素為基礎的治療藥物具有較少的副作用，如誘發低血糖概率低和體重控製效果好，例如，GLP-1受體（glucagon—likepeptide-1receptor，GLPlR）激動劑降低了低血糖的風險，減少了食物攝入量。
一、腸源性激素的分泌
PsichasA等研究表明，膳食中的營養物質能夠刺激位於小腸內分泌細胞上的各類營養物質感應受體進而刺激腸源性激素的分泌。常見的腸源性激素有：GLP-1、胰高血糖素樣肽2（Glucagon-likepeptide-2，GLP-2）胰多肽（Panoreatiopolypeptide，PP）、酪酪肽（peptideYY，PYY）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（glucosedependentinsulinotropicpeptide，GIP）、胃泌酸調節素（Oxyntomodulin，OXM）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、胃饑餓素等。
1、蛋白質類營養物質刺激腸源性激素分
蛋白質類營養物質刺激位於小腸內分泌細胞（enteroendocrinecells，EECs）的小肽轉運蛋白（peptidetransporter1，PepTl）、溶血磷脂酸受體5（1ysophosphatidicacidreceptor5，LPAR5）和鈣敏感受體（calciumsensingreceptor，CaSR）等蛋白質感應受體刺激腸源性激素的分泌。
CaSR進一步激活磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）和三磷酸肌醇（inositoltriphosphate，IP3）信號通路，引起內質網Ca2+釋放，引起胞內Ca2+濃度的升高，促進腸泌激素的胞吐作用。G蛋白偶聯受體C家族6組a亞型（GproteincoupledreceptorfamilyCgroup6subtypea，GPRC6a）和鮮味受體（type1tastereceptorl/3，T1R1/T1R3）能特異性識別感應蛋白質消化後產物-氨基酸，進而促進腸泌激素的表達和分泌。研究發現，鳥氨酸通過增加胞內Ca2+濃度，增加GLP-1分泌量，沉默細胞中GPRC6a基因表達後發現胞內Ca2+濃度顯著下降、GLP-1分泌量顯著減少。
2、糖類物質刺激腸源性激素分泌
鈉依賴性葡萄糖轉運載體1（sodium—glucosetransporter1，SGLTl）、葡萄糖轉運載體2（glucosetransporter2，GLUT2）和T1R2/T1R3是糖類物質的特異性識別受體。研究發現，糖類物質與T1R2/T1R3結合能夠抑製ATP敏感的鉀離子（ATP-sensitiveK+，KATP）通道，引起胞內K+濃度上升，促進GLP-1的分泌，改善機體葡萄糖代謝。SGLTl和GLUT2結合葡萄糖後，抑製胞膜KATP通道，引起胞內K+濃度上升、細胞膜去極化促進PYY、GLP-l等激素分泌，進而促進葡萄糖穩態。T1R2/T1R3與葡萄糖轉運蛋白之間存在協同作用，甜味物質與T1R2/T1R3結合後激活PLC-蛋白激酶c信號通路，該信號通路的激活增強了細胞膜表麵SGLTl和GLUT2的表達，從而增強了對腸腔糖類物質感應促進糖類物質介導的激素分泌。
3、脂質刺激腸源性激素分泌
遊離脂肪酸受體（freefattyacidreceptor1＼4，FFARI＼4）和G蛋白偶聯受體（Ggroupcoupledreceptor119，GPRll9）是脂類物質的特異性識別受體，腸腔內的脂類物質刺激遊離脂肪酸受體後，激活PLC和IP3信號通路，引起胞外Ca2+濃度升高，促進腸源性激素的分泌。膳食纖維在腸道內被微生物利用生成短鏈脂肪酸，如：乙酸、丙酸、丁酸。短鏈脂肪酸也可以激活遊離脂肪酸受體，促進腸泌激素的分泌，改善機體葡萄糖穩態。研究表明，遊離脂肪酸受體除了可以識別脂類物質後引起腸源性激素分泌還可以調控能量代謝。，與正常小鼠相比FFAR4基因敲除小鼠體重、肝髒內脂肪量顯著增加，胰島素敏感性和葡萄糖耐受性顯著下降。脂肪酸酰胺刺激GPRll9，激活（cyclicA-denosinemonophosphate，cAMP）-PKA信號通路，促進GLP-1的分泌。
二、腸源性激素對糖尿病的幹預作用性
1、GLP-1對糖尿病的幹預作用
GLP-1是由分布在遠端回腸和近端結腸的內分泌L細胞受到食物的刺激而分泌。胰高血糖素原基因是GLP-1的前體，在胰腺6c-細胞、腸內分泌L細胞和腦中表達，胰高血糖素基因（proglucagon，GCG）經原激素轉化酶1/3（Prohormoneconvertingenzyme1/3，PC1/3）的作用產生四種形式的GLP-1包括：GLP-1（1-36）NH2，GLP-1（7-36）NH2，GLP-1（1-37）和GLP-1（7-37）。其中GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）NH：具有生物活性，後者占循環激素80％。GLP-1與GIP一同被稱作腸促胰島素。GLP-1分泌可以通過迷走神經激活和多種物質刺激，如味覺物質、脂肪酸、氨基酸、膽汁酸等。雖然膳食中各類營養素都可以促進GLP-1分泌，但是碳水化合物和脂質比蛋白質刺激效果更明顯。GLP-1以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素調節血糖穩態，增強胰島∥細胞增殖，增加胰島素敏感性，抑製胰高血糖素分泌和胃酸分泌，延遲胃排空。
GLP-1由GLPlR識別的，GLPlR是G蛋白偶聯受體（Ggroupcoupledreceptors，GPCRs）的胰高血糖素受體家族的成員，並在腦和胰腺中表達。GLP-1除了促胰島素作用外，還通GLPlR結合作用於下丘腦和腦幹的神經信號轉導，是食欲的重要調節因子。然而，由於DPP-IV在大多數細胞類型的表麵上表達，並降解多肽的NH：末端，所以GLP-1的半衰期短（＜2min）。GLP-1功能類似物具有多種生理特性。因此，GLPlR激動劑（包含GLP-1類似物）和DPP-IV活性抑製是以腸促胰島素為基礎的治療劑來治療T2DM，與其他療法相比，腸促胰素療法可能具有減少食欲的優勢，因此在治療糖尿病的同時可以減輕肥胖的程度，GLP-1促分泌素也具有GLP-l類似物的一些作用。
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